(제1상)
-투여발현성 이상사례(treatment-emergent adverse event, TEAE), 중증 이상사례(severe adverse event, SAE), BGB-16673 중단을 초래한 이상사례(adverse event, AE)의 발생률 및 중증도와 계획서에 정의한 용량제한 독성(dose-limiting toxicity, DLT)에 따라 결정된 내약성.
- BOIN 설계에서 권장된 바에 따른 MTD 또는 MAD 및 이용 가능한 전체 임상 안전성, 임상 유효성, 약물동태(pharmacokinetic, PK), 약물동력 자료를 고려하여 안전성모니터링위원회의 권고를 기반으로 의뢰자가 결정한 RDFE.
(제2상)
-전체 반응률(overall response rate, ORR), 이는 최상의 전체 반응이 PR 이상인 환자의 비율로 정의하며, WM 환자의 경우 이를 주요 반응률(major response rate, MRR)으로도 지칭한다.
- 코호트 1 및 3: 독립 검토 위원회(independent review committee, IRC)가 평가한 ORR/MRR.
- 다른 코호트들: 시험자가 평가한 ORR.
(제1상)
- Cmax, 최소 관찰 혈장 농도(minimum observed plasma concentration, Cmin), Tmax, t1/2, AUC, 경구 투여 후 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 청소율(apparent total clearance of drug from plasma after oral administration, CL/F), 겉보기 분포용적(apparent volume of distribution, Vz/F), 축적비(적절한 경우)를 포함한 단회투여 및 항정상태 PK 변수.
-약물동력 변수: 말초혈액 내 브루톤 타이로신 키나아제(Bruton tyrosine kinase, BTK) 단백질 분해.
-전체 반응률(overall response rate, ORR), 이는 시험자가 평가한 최상의 전체 반응이 부분반응(partial response, PR) 이상인 환자의 비율로 정의하며, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia, WM) 환자의 경우 이를 주요 반응률(major response rate, MRR)으로도 지칭한다.
반응률(response rate, RR), 이는 시험자가 평가한 최상의 전체 반응이 안정병변 이상인 환자의 비율로 정의한다. 이는 CLL/SLL(림프구증식증을 동반하는 PR[PR with lymphocytosis, PR-L] 이상) 및 WM(경미한 반응 이상) 환자에게만 적용되며, WM 환자의 경우 이를 ORR으로도 지칭한다.
반응 평가 기준은 다음과 같다:
- 재발성/불응성(relapsed/refractory, R/R) CLL 환자에 대해서는 만성림프구성백혈병 국제워크샵(International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL)( Hallek et al 2018) 기준.
- R/R WM 환자에 대해서는 IWWM-11 기준(Treon et al 2023).
- R/R NHL 환자에 대해서는 Lugano 기준(Cheson et al 2014).
-일본인 환자에서 TEAE, SAE, BGB-16673 중단을 초래한 AE의 발생률 및 중증도와 계획서에서 정의한 DLT에 따라 결정된 내약성.
-일본인 환자에서 명시된 시점의 BGB-16673 혈장 농도 및 PK 변수.
-일본인 환자에서의 반응(위에 정의된 바에 따라).
(제2상)
-전체 자료.
-- 코호트 1 및 3: 시험자가 평가한 ORR/MRR.
- 코호트 3: IRC 및 시험자가 평가한 VGPR 이상 반응률(VGPR or better rate, VGPRR).
- IRC 및 시험자가 평가한 전체 반응까지의 시간(time to overall response, TTOR), 이는 투여 개시일로부터 PR 이상의 반응을 기준으로 하는 최초 반응일까지의 시간으로 정의하며, WM 환자의 경우 이를 주요 반응까지의 시간(time to major response, TTMR)으로도 지칭한다.
- IRC 및 시험자가 평가한 반응 지속기간(duration of response, DOR), 이는 PR 이상의 반응을 기준으로 하는 최초 반응일로부터 질병진행일 또는 사망일 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의한다.
-반응률(response rate, RR), 이는 최상의 전체 반응이 안정병변 이상(CLL/SLL 환자의 경우 PR-L 이상, WM 환자의 경우 경미한 반응[minor response, MR] 이상)인 환자의 비율로 정의하며, WM 환자의 경우 이를 ORR로도 지칭한다. 이 평가변수는 코호트 1 및 3에만 해당된다:
- IRC 및 시험자가 평가한 RR/ORR.
- IRC 및 시험자가 평가한 반응까지의 시간(time to response, TTR), 이는 PR-L/MR 이상인 최상의 전체 반응을 기준으로 하는 첫 반응까지의 시간으로 정의한다.
- PR-L/MR 이상인 최상의 전체 반응을 기준으로 하는 DOR.
- PFS, 이는 투여 개시일로부터 질병진행일 또는 사망일 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의한다:
- 코호트 1 및 3: IRC가 평가한 PFS.
- 모든 코호트: 시험자가 평가한 PFS.
-- 코호트 1: 암 요법의 기능적 평가 - 백혈병(Functional Assessment of Cancer Therapy - Leukemia, FACT-Leu) 설문지를 이용해 기록한 PRO.
- 코호트 2 및 코호트 3: 미국 종합암네트워크/암 요법의 기능적 평가 림프종 암 증상 지수-18(National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy Lymphoma Cancer Symptom Index-18, NFLymSI-18) 설문지를 이용해 기록한 PRO.
- TTNT, 이는 투여 개시일로부터 후속 항암요법 개시일까지의 시간으로 정의한다.
- TEAE, SAE, BGB-16673 중단을 초래한 AE, 사망, 임상검사 이상의 발생률 및 중증도.
- Cmax, Cmin, Tmax, t½, AUC, CL/F, Vz/F, 축적비(적절한 경우)를 포함한 단회투여 및 항정상태 PK 변수.
-약물동력 변수: 말초혈액 내 BTK 단백질 분해.
